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Mitochondria:anewfocusasananti-agingtargetinskincare

线粒体作为皮肤护理领域抗衰靶标的新焦点

GopinathanKMenon,PhD,1ClaudeDalFarra,PhD,1Jean-MarieBotto,PhD2NouhaDomloge,MD2

1GlobalRD,ISPCorporation,Wayne,NewJersey,USA

2ISPVincienceGlobalSkinResearchCenter,SophiaAntipolis,France

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WileyPeriodicals,Inc.?JournalofCosmeticDermatology,9,–

*?卢云宇?*?李洋?译?

摘

要

线粒体长期以来被认为在细胞能量生成中起首要作用，近年来又成为诸多研究热点的新中心。线粒体参与对健康和疾病至关重要的多种细胞功能，而诸如显微技术及应用于可视化活细胞线粒体动力学的新型特异性荧光染料等领域的技术进展极大便利了这类极具吸引力的细胞器的新发现。线粒体在多种与年龄相关的疾病以及正常衰老的生理过程中扮演至关重要的角色。这篇综述讨论了线粒体的结构和功能及其对衰老过程的影响，以及其在皮肤衰老中的重要性。综述还讨论了影响线粒体功能的活性分子及其在皮肤护理产品中的潜在应用，重点强调线粒体作为个人护理领域抗衰策略的新焦点。

关键词

线粒体结构和功能的介绍

线粒体，在大约年前（编者注：此文发表于年）被Kolliker在肌肉组织中发现，但Altmann因将其染色并命名为“bioblasts”而更加知名。随后，CarlBenda依据其结构（来自希腊语：Mitos=线，Chondros=颗粒）将这类细胞器命名为线粒体（Mitochondria）。从20世纪初到中叶，人们在线粒体研究方面取得了几个里程碑式的发现：如受氰化物抑制的呼吸酶（Warburg）、ATP的分离（Fiske和Subbarow）、将三羧酸（TCA）循环定位到线粒体、氧化磷酸化的偶联以及电子传递（Kennedy和Lehninger）等。这些证据表明，这类普遍存在的真核细胞器对于通过氧化磷酸化合成ATP（作为细胞能量货币）的过程至关重要。20世纪下半叶，Mitchell揭示了线粒体的质子易位，并提出化学渗透学说，因此获得诺贝尔奖。此后，由于几乎所有相关知识都似乎已经广为人知，因而线粒体相关研究进入一段相对低潮期。但随着线粒体DNA（mtDNA）结构的发现，相关研究又获得了新的推动力；由于线粒体遗传突变是多种骨骼肌肌病的基础，导致线粒体方面的出版发表出现爆炸性增长。目前学界已经普遍接受，线粒体由好氧菌与原始真核细胞之间的共生关系演化而来。这种进化史反映在线粒体DNA（mtDNA）的存在及其独特性上——mtDNA是分子量约16kb的基因组，包含呼吸功能（呼吸复合体I、III、IV和V）所必需的37个基因，而且由胞质（母系）遗传。然而，大部分线粒体蛋白（约种，包括呼吸复合物II）是由细胞核DNA编码，在糙面内质网（RER）中合成，然后导入线粒体内的，这也是两者共同进化以及紧密的功能依赖性的明确体现。最近的综述也已强调了线粒体-细胞核协调通讯的功能障碍对衰老所造成的影响。

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传统的电子显微镜显示线粒体为“香肠形”细胞器（图1a）——一种双膜结合体，内含基质、嵴系统，并通常含有一些致密颗粒。这种高度可识别且特征性的组织适用于所有生物，包括植物以及低等和高等动物。这是经典教科书式的，并在生物学家提及这些细胞器时就会形象地看到的图像，从而一度被认为它们是分布在细胞质中的离散细胞器，并在诸如肌肉纤维等ATP需求旺盛处富集。这种基本形态的无数变化可能反映了物种、组织和细胞的特异性，或者细胞器的代谢和功能状态，包括其病理状态。

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然而最近，随着新型荧光探针的出现以及共聚焦显微镜技术的发展，协助人们认识到线粒体实际上是细胞质基质中的一个互连系统，并且能够根据细胞的生理状态通过分裂和/或融合的方式动态改变其形态。线粒体的融合和分裂是维持mtDNA完整性、电和生化连通性，以及周转、分离或保护的绝对必要条件。线粒体的融合和分裂在细胞内保持良好的平衡，而这两个相反的动态过程对维持线粒体在细胞生死中的功能至关重要。透射电子显微镜展示了关于嵴重塑的初步迹象，并揭示了线粒体直接分裂和融合（图1b）的多种形态——只有引入更先进的技术，这些过程才能实时可视化。可喜的是，关于线粒体融合和分裂的最新综述已经开始详细讨论该过程涉及的分子生物学及相关蛋白质。线粒体片段化导致细胞色素c在胞质中释放的过程，被认为是一种导致细胞死亡的凋亡信号，这一过程参与正常发育和疾病发生，也是癌症等治疗策略的靶标。作为细胞氧化应激的最重要来源，线粒体被认为是细胞?机体衰老的主要原因，尤其是通过mtDNA损伤造成的衰老引起了研究者的极大兴趣。为了提供将线粒体作为抗衰老皮肤护理方案的靶标的理论依据，我们需要更好地了解线粒体功能的多样性、它们对细胞动力学的影响以及各种细胞代谢途径与这些细胞器的相互依赖性。?

图1

?(a)常规透射电子显微镜下的人皮肤成纤维细胞培养基中线粒体的典型形态

?(b)最新且更强大的光学显微技术下偶然捕捉到的线粒体叉状形态，反映了其真实的相互连接的网状属性

M=线粒体;G=高尔基体

线粒体动力学：融合与分裂

融合和分裂过程虽然本质上是相反的，但都有助于线粒体的质量控制。融合允许在完整的和功能异常的线粒体之间进行内容物的混合，从而替换受损的mtDNA，以促进线粒体完整性并在细胞内提供质量均匀的线粒体群体；分裂允许分离不可逆损伤的线粒体，并通过线粒体自噬过程将其清除。

线粒体融合

线粒体融合涉及线粒体内膜和外膜的协调融合，这是由一种位于线粒体外膜上被称为线粒体融合蛋白（Mfn）的GTP酶介导的。Mfn1和Mfn2是哺乳动物中该过程必不可少的两个线粒体融合蛋白基因。此外，发动蛋白（Dynamin）家族的GTP酶Opa1充当内膜融合蛋白，控制嵴重塑并防止细胞色素c（cytc）的释放。因此，线粒体融合对于维持正常的嵴结构、保护mtDNA以及防止受损mtDNA的积累有重要作用——简而言之，激活线粒体并维持其正常功能。在缺乏Mfn或Opa1的融合缺陷型鼠成纤维细胞中观察到的减弱的呼吸活动，证实了该过程对线粒体功能完整性的重要性。

线粒体分裂

线粒体分裂是一个与程序性细胞死亡有关的事件，并依赖动力相关蛋白Drp1——一种位于线粒体离散点（即线粒体即将发生分裂的假定位点）上的GTP酶。与其他动力蛋白一样，Drp1在这些部位聚集成螺旋状，收缩线粒体并推动分裂过程。Drp1的小泛素相关修饰物修饰化(SUMOylation)会引发线粒体分裂，这需要SUMOE3连接酶的参与。最近，Braschi报道线粒体锚定蛋白连接酶（MAPL）是一种至关重要的线粒体SUMOE3连接酶，而DRP1是该酶底物。这项工作揭示了MAPL和线粒体分裂机制之间的直接联系。线粒体分裂发生在凋亡早期，且在胱天蛋白酶（Caspase）激活或膜泡出现之前。在凋亡信号传导中，Drp1被募集到线粒体外膜，并正好在细胞色素c从线粒体释放之前引发分裂。而用RNA干扰（RNAi）抑制Drp1可延迟凋亡性细胞死亡的所有阶段。

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随着我们对表现为骨骼肌和大脑疾病（线粒体脑脊髓病）的mtDNA突变知识的理解逐步深入，基础生物学家和医师再次对线粒体产生了兴趣。由此产生的文献揭示并强调了线粒体在健康和疾病，以及生物合成路径（从铁硫簇、氨基酸、血红素到脂质）的作用。线粒体通过向细胞质基质释放细胞色素c及其通过与BCL蛋白质家族的相互作用而调节细胞凋亡信号的角色已广为人知，这加深了我们对线粒体在细胞生死过程中作用的理解。有证据表明，线粒体的形态和分布取决于其与细胞骨架的相互作用，这可能解释了在不同细胞类型中观察到的电子显微镜特征的某些变化（图2）。

?图2

人黑素细胞（a）和3T3L细胞（b）中线粒体的电子显微镜观察，以说明可能与物种或细胞类型有关的形态变化

?M=线粒体；G=高尔基体；ME=黑素体。

Winter等人还鉴定出一种细胞连接蛋白Plectin1b，该蛋白将线粒体锚定在中间丝（Intermediate?Filament）上，并通过其束缚功能影响线粒体形状和网络形成。正如神经退行性疾病的相关文献所指出的那样，像神经元这类的某些细胞类型可能更容易发生线粒体损伤。而表皮角质形成细胞的胚胎起源类似于神经元，并位于皮肤屏障最前线，且暴露于有害紫外辐射下，因此也对线粒体功能衰退相当敏感。

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角质形成细胞和成纤维细胞都具有丰富的细胞骨架元素，因此有望表现出独特及特征性的线粒体组织形式。与皮肤特别相关的事实是，来自大疱表皮松解症患者的角质形成细胞（角蛋白5和14基因的突变）表现出线粒体分布异常。在结蛋白（Desmin）基因敲除的小鼠中，线粒体的形态、分布、数量和呼吸活动均受到影响。已知角质形成细胞的终末分化过程涉及线粒体-和Caspase-依赖性细胞死亡。鉴于氧化代谢水平随着表皮分层梯度降低以及糖酵解和己糖单磷酸（HMP）支路在表皮上层占据主导地位，加深对线粒体功能变化的理解可能非常有指导意义，尤其是在需要额外能量以增加脂质生成的渗透性屏障修复过程中。

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综上所述，线粒体功能包括细胞呼吸（ATP产生）、脂肪酸氧化、生热（通过氧化磷酸化的解偶联）、感知缺氧和缺氧诱导因子（HIF）的激活、螯合储存胞质钙、诱发细胞凋亡、确保细胞存活，以及充当衰老、卡路里限制（又称热量限制，Caloricrestriction,CR）和长寿的纽带。线粒体功能异常可导致胰岛素抵抗和糖尿病、皮肤病、癌症以及衰老。此外，由线粒体产生活性氧（ROS）而导致的氧化损伤可促使衰老加速。因此，制药行业正在积极开发针对线粒体的药物以治疗多种疾病，而个人护理行业也紧随其后。这篇综述检视了对线粒体新发现的兴趣的义涵，以及一些影响线粒体结构和功能的生物功能分子的最新体外实验研究，以便为在抗衰老护肤产品中使用此类活性物质提供很好的理论依据。

线粒体呼吸以及细胞能量

仅仅因为线粒体的存在，真核细胞就已经进化出在葡萄糖的有氧代谢过程中使用氧气（O2）——一种高反应性因而有毒的元素——作为最终电子受体的能力。当葡萄糖通过糖酵解（位于细胞质中的一种途径）代谢时，每个葡萄糖分子会生成两个丙酮酸分子，然后丙酮酸脱氢酶将其氧化为乙酰辅酶A。乙酰辅酶A与草酰乙酸结合形成柠檬酸盐，并进入线粒体内的三羧酸（TCA）循环，随后通过一系列酶促反应生成一个ATP分子以及携带高能电子的NADH和FADH2。这些高能电子通过电子传递链（ETC，由位于线粒体内膜上的四个多肽复合物组成的一系列载体分子）传递。在每个转移步骤释放的能量会形成跨线粒体内膜的质子（H+）梯度，从而激活ATP合酶，以磷酸化ADP，合成ATP。在电子传递链的复合物IV（细胞色素氧化酶）处，分子氧（O2）充当最终的电子受体。期间一些质子会泄漏（氧化与磷酸化的解偶联）产生线粒体ROS，它本身可能导致分子的氧化损伤。在某些特别富含线粒体的特定组织（例如棕色脂肪）中，解偶联蛋白（UCP）的表达特别增强了该过程，并表现为生热作用。

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诚然，个人护理行业中存在一些可以促进体外培养的皮肤细胞中生成ATP的专有植物提取物或天然化合物。然而，某些用于个人护理的常见活性物质，例如辅酶Q10和烟酰胺，也已证明对线粒体有作用。烟酰胺已显示可减少人类原代成纤维细胞中线粒体ROS的产生，并延长其复制寿命。在体外培养的缺少辅酶Q10合成能力的罕见人类疾病患者的成纤维细胞中，添加辅酶Q10可防止线粒体自噬，并使细胞恢复健康。局部应用辅酶Q10的体内实验也证明可以改善人体皮肤的线粒体功能。诸如二十碳五烯酸（ColosalicAcid，在香蕉提取物中）会增加细胞对葡萄糖的吸收，进而促进ATP生成。此外，一种用于增加细胞ATP生成的三肽也已见报道。

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至于产热的解偶联方面，皮肤护理行业已经引入了仿生肽，旨在模拟UCP的功能。使用3T3-L1细胞进行的体外研究表明，用一种此类活性物质处理过的前脂肪细胞中的脂质含量会降低。当然，要在治疗橘皮组织的产品中应用这些活性物，仍需要改进的给药机制和/或剂型。然而，鉴于在人类皮肤包括表皮的颗粒层、汗腺、毛囊和皮脂腺中UCP表达的最新发现，这些活性物质也可能同时影响表皮分化。分化的角质形成细胞中UCP1的上调可以反映出从基底细胞中ATP的产生到颗粒层中更多ROS的产生这一线粒体功能的转变，并作为由Caspase介导的终末分化/凋亡过程开始的信号。此外，颗粒层（SG）最上层细胞也已被证实能够增加胞质钙，且很可能是由于线粒体钙外排——一种暗示“程序性线粒体功能衰竭”的表现——而引发的。因此，可以想象，角质形成细胞中的线粒体（图3）配备了随着细胞分化（角质化）从氧化磷酸化转换到解偶联过程的装备。细胞骨架的变化可能是线粒体功能变化的原因，因为两者的密切联系与线粒体动力学有关。

图3

来自棘层的人表皮细胞的超微结构说明该层丰富的线粒体含量

M=线粒体

线粒体的氧化损伤和衰老

寿命较短的有机体（例如蝇）已用于检验以下假设：在正常生理条件下，分子的随机氧化损伤是由ROS引起的，而这种损伤的积累会导致衰老的特征性变化。这种氧化损伤会影响细胞核和mtDNA，但后者对这种损伤更易感，因其缺乏组蛋白的保护，且其修复机制的效率更低。已知mtDNA的突变率比核DNA高10倍。在光暴露的正常人类皮肤中已观察到线粒体缺失的增加。随着年龄增长，线粒体DNA和蛋白质的氧化损伤也会增加，并且人类成纤维细胞线粒体中一种氧化损伤的标记物8-羟基脱氧鸟嘌呤（8-oxo-dG）也显示随着年龄的增长而增加。蛋白质的氧化修饰会导致其催化和/或结构完整性的丧失，进而使其功能失调。随着年龄增长，这种改变的蛋白质和DNA缺失会积累在线粒体中，同时氧化磷酸化的降低会损害ATP分子的产生。一些与年龄相关的线粒体功能的研究会有相互矛盾的结果，而这与研究使用的不同方法学流程有关。在一项旨在避免此类陷阱的研究中，Figueiredo等人在肌肉线粒体悬浮液中，将每份数量线粒体的功能和生化参数进行了标准化。通过评估氧化功能、确定柠檬酸合酶活性和总蛋白质含量以及不同年龄组线粒体悬浮液的电子显微结果，他们证实衰老确实同时影响线粒体的功能状态及形态。此外，在衰老过程中，线粒体乌头酸酶——一个TCA循环中的关键酶——会被氧化损伤特异性地改变，从而导致其催化功能的丧失。这种酶的重要意义不仅限于代谢，还在于其与mtDNA结合，形成“拟核”或蛋白质-mtDNA复合物，进而稳定mtDNA。

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乌头酸酶在其活性部位具有铁硫簇（4Fe-4S），对与超氧化物的反应高度敏感，这会导致簇中释放一个铁原子。尽管其失活在正常氧化还原条件下是可逆的，但加剧生成的超氧化物（比如在衰老过程中）会导致羟基自由基的增加。这可能导致乌头酸酶的羰基化和不可逆失活。

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这可能会阻止正常电子流向氧气，并随之导致诸如NADH之类还原代谢产物的积累。这种情况称为?“还原性应激”，进而导致一种通过自动氧化（还原代谢产物）而使ROS生成增多的恶性循环，加剧了大分子的氧化损伤。一项最新研究强调了一个事实，即线粒体功能障碍导致的线粒体拟核基因组不稳定确实受到铁硫簇缺陷的影响。尽管哺乳动物的线粒体拟核含有完整的抗氧化系统——谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶2（SOD2）——显示mtDNA对于超氧化物诱导的损伤具有先天保护作用，但此功能也会随着衰老而减弱。

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因此，不能过分强调保护乌头酸酶免受氧化损伤以及防止细胞氧化应激的级联式破坏性增加这两者的重要性。因此，设计活性成分以刺激线粒体乌头酸酶的活性是个人护理抗衰老策略中合乎逻辑的一步。

线粒体和氧气感知

作为细胞器中氧气利用的中心，线粒体还需要能够检测并适当响应不断变化的氧气水平。缺氧或完全无氧会导致ATP合成完全中断，并导致细胞死亡。然而，低氧或降低的氧水平被细胞感应后，可以引发一系列允许细胞存活的适应性反应。实际上，所有细胞都通过激活名为低氧诱导因子（HIF，包含HIF1，HIF2和HIF3）的转录因子来响应低氧，该转录因子与一百多个基因的启动子区域中的低氧响应元件结合，并激活这些基因的转录，以便使细胞能够在低氧环境中适应和生存。这些基因包括葡萄糖转运蛋白（对于向细胞连续输入葡萄糖至关重要）和血管表皮生长因子（VEGF）基因（刺激新血管生长以提供更多氧气）。HIF是异二聚体，具有稳定的HIFB亚基和感知氧的HIFalpha亚基。这些亚基在细胞中被连续转录和翻译，但是在正常的氧气条件下，alpha-亚基在氧依赖性降解区域的保守脯氨酸残基处被脯氨酰羟化酶羟基化，导致蛋白质被泛素连接酶识别，随后迅速被蛋白酶体靶向和降解。缺氧状态抑制HIFalpha的羟基化和降解，然后其迁移至细胞核，与beta亚基二聚化，并与靶基因启动子区域中的特定缺氧反应元件结合。矛盾的是，线粒体中复合物III的泛醌循环被认为可响应缺氧而产生ROS，从而稳定HIFalpha蛋白。

线粒体在程序性细胞死亡中的作用

程序性细胞死亡或凋亡在发育、模式形成以及机体防御疾病过程中起着重要作用。虽然角质形成细胞的终末分化并不经由经典的细胞凋亡过程，但此过程对于正常皮肤中的皮脂细胞、紫外线损伤的角质形成细胞以及退化的毛乳头的终末分化至关重要。在疾病情况下，凋亡过程的失活导致癌症以及抗癌治疗的耐药性。虽然凋亡普遍涉及Caspase的激活，但引发凋亡的细胞信号在各组织中却有所不同。Caspase8激活有两种途径：外在途径由细胞表面受体触发，直接导致Caspase激活；内在途径由线粒体调控。在内在途径中，线粒体外膜通透性（MOMP）导致细胞色素c释放到细胞质区室中这一过程是主要的凋亡信号。反过来，MOMP受Bcl-2蛋白质家族的控制，其成员是促凋亡（包含BH-1，-2和-3域的Bax和Bak）或者抗凋亡（Bcl-xL，MCL-1）的多域蛋白。Bax和Bak的激活导致构象改变，从而使其插入线粒体外膜，形成孔隙并将线粒体蛋白泄漏到细胞质基质中。Bax和Bak的构象变化以及激活取决于仅含BH-3蛋白（BH-3onlyproteins）。抗凋亡多结构域蛋白结合并隔离仅含H-3蛋白（H-3?onlyproteins）来抑制细胞凋亡，而另一个仅含BH-3蛋白亚基则通过释放这种抑制而起作用。因此线粒体在启动细胞凋亡中起关键作用。

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增强线粒体膜通透性屏障可以增强表皮角质形成细胞对日晒损伤的防护，但无论如何，当角质形成细胞达到颗粒层最上层时，一定会发生Caspase?14介导的凋亡。

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据称一些用于刺激线粒体的活性成分已经被开发出来，通过诱导细胞色素氧化酶和乌头酸酶起作用，具有增加皮肤细胞内质网和线粒体含量（图4）的体外功效。

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图4：人类角质形成细胞培养基可用于测试活性物

（如肽）影响线粒体活性的效果??

（a）空白对照（b）专有活性物处理后

线粒体和长寿

除了Harman假说（线粒体ROS是衰老的中心）外，衰老过程中线粒体功能障碍、形态变化、mtDNA突变积累等观测结果也已见报道。许多这类变化可能是衰老的原因，而非结果，正如显微注射老细胞线粒体后观测到的年轻啮齿动物成纤维细胞的迅速老化，以及线粒体过氧化氢产生速率与物种最大寿命之间的反比关系所显示的那样。在百岁老人中，遗传性线粒体DNA单倍群与长寿相关——其J单倍群的频率高于与其性别和地理位置相匹配的年轻个体。患有线粒体遗传疾病的个体表现出早衰的表型。已知卡路里限制可以延缓从酵母到灵长类动物等多种生物的寿命，这最初被解释为因其可以减慢碳水化合物的代谢、呼吸作用及活性氧的产生。然而，与直觉相反的是，现在已知这一现象是通过几种包括Sirtuins蛋白（其中三种——3、4和5位于线粒体）在内的调节蛋白上调线粒体功能的结果。卡路里限制和白藜芦醇均可上调Sirtuins，Sirtuins也可通过一种编码线粒体蛋白的核基因的转录共激活因子PGC1alpha调节线粒体的生物生成。Lagouge等人还发现，饲喂白藜芦醇小鼠的肌肉中线粒体数量会增加。烟酰胺是一种用于皮肤护理的流行成分，可影响Sirtuins，并通过线粒体自噬提高线粒体的质量。Guarente已经考虑并推测了卡路里限制影响线粒体生理和命运的几种机制，包括增加受损线粒体的自噬，以延长细胞健康和寿命等。

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从线粒体生理学的角度来看，SIRT3确实很有趣，因为据报道它仅存在于线粒体中。在长寿个体中发现，SIRT3基因增强区域的突变（潜在上调其表达）频率更高，表明SIRT3的高活性可作为长寿的标志。该蛋白还能够使线粒体酶乙酰辅酶A合酶2去乙酰化并激活，从而证实其在线粒体代谢中的重要性。至于SIRT3是一种响应细胞应激而易位到线粒体上的核蛋白，还是一种线粒体独有的蛋白，目前尚存争议，但这并未削弱其在与长寿相关的线粒体机制中的重要性。另据报道，还有其他一些活性分子可以上调人皮肤细胞线粒体内SIRT?3的含量。

结论

线粒体生物学的知识目前正飞速发展，在不久的将来，我们有望解开涉及这类多用途细胞器的几种正常和病理过程的秘密。有体外证据表明，通过线粒体途径可以保护细胞，例如一种多肽对暴露于UVB的人皮肤成纤维细胞中的线粒体具有保护作用，以及通过向源于罕见人类疾病患者的缺乏辅酶Q10的成纤维细胞中添加外源性辅酶Q10来拯救线粒体免于自噬等。辅酶Q10还显示出可通过抑制激光辐射诱导的线粒体去极化（渗透性过渡孔形成）以预防兔角膜上皮细胞凋亡。保护和增强线粒体无疑会在体外实验中为细胞提供应激保护。然而，尽管线粒体密度、能量稳态和长寿之间存在的正相关已经成为共识，但人们对衰老细胞中增加的线粒体质量仍存在疑惑。线粒体密度和数量的增加也意味着产生活性氧的位点更多。有证据表明，细胞衰老伴随着激活线粒体生物生成的逆行反应。尽管如此，在衰老过程中，功能缺陷的线粒体的分离和降解也受到损害，这将加剧ROS的产生并加速衰老。Passos等人认为衰老是一个固有的随机过程，其特征是即使在相同环境下，组织、细胞类型和无性系种群之间也存在异质性。尽管复制世代的寿命是端粒依赖性的，但其异质性尚未得到认可。通过从年轻的增殖性成纤维细胞中筛选出的早期衰老细胞可以发现，随着复制世代年龄的增加，线粒体超氧化物的产生也持续增加。在这些线粒体中还存在代偿性的UCP-2依赖性轻度解偶联，这延迟了复制性衰老，但在早期衰老细胞中，尽管存在这种解偶联，线粒体ROS的产生仍在增加。在这些细胞中，线粒体功能异常和ROS水平升高引发端粒变短，导致了成纤维细胞的端粒依赖性衰老中的随机异质性。随着线粒体成为可药用的靶标，我们也可以将线粒体视为皮肤护理，尤其是在抗衰老领域的重要靶标。有理由期待，增强线粒体功能的护肤产品将给皮肤带来众多益处，比如氧化防御、细胞生存、改善皮肤屏障以及免受日常环境侵害等，其中也包括用于日光浴浴床以及皮肤外观再年轻化等。

**Hoogbio彗搏科技卢云宇李洋

卢云宇博士持有法国巴黎南大学-巴黎萨克雷大学化学博士学位，卢博士曾在欧盟创新药物计划(IMI)、欧洲先导工厂(ELF)、荷兰莱顿大学、法国国家药物和创新疗法优秀重点实验室(LabExLERMIT)、法国国家科学研究中心(CNRS)、中科院上海有机化学研究所、中国药科大学等科研院所从事多年生物医药科研转化工作，拥有多年医药健康创业及产业投融资经验,目前为彗搏科技CEO。

附录：关于线粒体的几个小知识

梅鹤祥整理

线粒体起源内共生体假说认为线粒体起源于原核生物的祖先，该祖先被带入另一个宿主细胞并建立了共生关系。由于动物、植物、真菌和其他生物的线粒体具有许多不同的特性，在地球上真核生命形式进化的非常早期，这一事件可能只发生过一次。最有力的证据来自线粒体基因组及其编码的蛋白质和RNA的系统发育比较。由于冗余基因的丢失和基因从线粒体转移到细胞核，所有线粒体的原始原核基因组都严重减少。剩下的基因编码十几个蛋白质、两个核糖体RNA和数量可变的tRNA(取决于有机体)。

线粒体研究领域也经历了复兴，线粒体最为人所知的是含有通过三羧酸循环和氧化磷酸化参与ATP合成的途径，人们越来越多地认识到线粒体在细胞过程中的作用不仅仅是能量合成。

线粒体最为人所知的是ATP的产生部位，对真核生物来说是必不可少的。它们有自己的基因组，但绝大多数线粒体蛋白是由核基因组编码的，并被输入到线粒体中。线粒体参与关键的中央代谢途径，它们完全整合到调节各种细胞功能的细胞内信号网络中。

氧化还原动态平衡是由抗氧化防御系统维持的，该系统负责清除各种氧化剂，包括活性氧(ROS)、过氧化脂质和金属。线粒体定位的抗氧化剂被广泛研究，因为线粒体是细胞内ROS的主要产生者，与衰老以及以及癌症、神经退行性疾病和其他疾病的细胞病理机制中发挥关键作用。

针对线粒体的抗氧化剂已经显示出巨大的潜力，因为它们穿过线粒体磷脂双层，消除来源中心的ROS。越来越多的证据表明，线粒体靶向抗氧化剂，是潜在有效的抗氧化疗法，可以对抗由于ROS生成增加而造成的损害。

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线粒体发挥着不同但相互关联的功能，产生ATP和许多生物合成中间体，同时也参与细胞应激反应，如自噬和凋亡。线粒体选择性自噬，称为有丝分裂吞噬，是消除受损线粒体的一种重要的线粒体质量控制机制。线粒体形成了一个动态的、相互连接的网络，它与其他细胞隔间紧密地结合在一起。此外，线粒体的功能超出了细胞的边界，通过调节细胞和组织之间的通讯来影响生物体的生理。

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线粒体保留了这种细菌祖先的多种特征。免疫系统的进化是为了检测包括细菌在内的入侵病原体的存在，通过各种抗菌机制来消除它们，并建立长期的保护性免疫。由于它们的细菌祖先，线粒体被先天免疫系统感知，并引发与病原菌诱导的炎症反应相当的炎症反应。

下一期：

LipidVesiclesforSkinDelivery:EvolutionfromFirstGeneration

脂质体输送技术在经皮外用制剂中的应用和发展

P-，?CarrierMediatedDermalDelivery?

编辑：佳玮