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本文于年3月5日刊登于《新英格兰医学杂志》,DOI:10./NEJMoa

译者：叶宇，南京医科大学口腔医学院级博士研究生（导师：于金华教授）

电子香烟，或简称e-香烟，包括多种类型的电池供电设备，允许用户吸入气溶胶物质。电子香烟烟雾剂通常比传统香烟烟雾含有更少的有毒化学物质。然而，电子香烟烟雾剂不是无害的，它可以让使用者接触到已知对健康有不良影响的物质，包括超细颗粒、重金属、挥发性有机化合物和其他有害成分。电子烟通常用于吸入尼古丁，但也可用于输送四氢大麻酚（THC）、大麻酚（CBD）和丁烷杂碎油等物质（也称为dabs）。电子烟于年左右进入美国市场，自年以来一直是美国年轻人最常用的烟草产品。在-年期间，美国高中生目前使用电子烟（又称vaping）的比例从11.7%上升到20.8%，年，报告显示3.2%的美国成年人当前正在使用电子烟。

年7月，威斯康星州卫生服务部（WDHS）和伊利诺伊州公共卫生部（IDPH）收到多份可能与使用电子烟及相关产品有关的原因不明的肺损伤报告，这促使了一项公共卫生调查协调工作的展开。截至年9月6日，威斯康星州（41例）和伊利诺伊州（57例）的临床医生共报告98例符合既定疾病定义的病例（表1）。截至年12月17日，美国50个州、哥伦比亚特区和两个地区共报告了例住院病例，疾病控制和预防中心（CDC）正在协调全国范围的公共卫生应对措施。本文总结了美国威斯康星州和伊利诺伊州98例被确认为肺损伤患者的临床特点和电子烟及相关产品的使用情况。

方法

疫情鉴定：年7月10日，医院接收了5名无相关疾病史的青少年，他们在过去30天内因进行性呼吸困难、疲劳和低氧血症入院。两名患者接受插管和机械通气。四位病人的胸部电脑断层扫描显示双侧磨玻璃混浊，病灶主要发生在下叶。这些患者经检查均未显示广泛的感染、风湿病和肿瘤学相关病理改变。所有患者在症状出现前的几天或几周内都有电子烟使用史。7月25日，世界卫生组织（WDHS）向临床医生发出警告，要求向公共卫生当局报告与使用电子烟有关的类似肺损伤病例。随后，伊利诺伊州的一名医生联系了WDHS，要求为一名临床表现相似、接触电子烟产品的患者提供临床治疗指导，WDHS于7月31日及时通知了伊利诺伊州公共卫生部（IDPH）。8月1日开展了一项WDHS-IDPH公共卫生联合调查，以确定更多的病例，并确定与使用电子烟和相关产品相关的肺部临床综合征的特征。在调查开始后，WDHS-IDPH向疾病预防控制中心（CDC）咨询技术援助，并于年8月20日在WDHS和IDPH部署了CDC流行病学援助现场小组（Epi援助）。

病例定义：该暴发病例定义最初由WDHS与IDPH共同制定，并与CDC和州及地区流行病学家理事会协调进一步完善。

表1提供了可能和已确认病例定义的具体细节。

本文描述的所有病例均根据CDC和疫情最早受到影响的司法管辖区报告的已确诊或可能病例的试行疫情定义进行分类（表1）。

表1与电子烟使用相关的严重肺部疾病疫情暴发监测病例定义-年8月30日

确诊病例

在症状出现前90天内使用电子烟（vaping）；

肺部浸润，如胸部平片或胸部CT磨玻璃样混浊；

初步检查时无肺部感染：最低标准包括呼吸道病毒阴性、流感PCR或快速检测（如果当地流行病学支持检测）。

所有其他临床指示的呼吸道传染病检测（如肺炎链球菌和军团菌的尿抗原检测、生产性咳嗽时的痰培养、支气管肺泡灌洗培养（如有）、血液培养和HIV相关的机会性呼吸道感染（如有））必须为阴性；

在医疗记录中没有其他合理诊断的证据（如心脏病、风湿病或肿瘤过程）。

疑似个案

在症状出现前90天内使用电子烟（vaping）；

肺部浸润，如平片胸片或胸部CT磨玻璃片上的混浊；以及通过培养或PCR鉴定的感染，但护理患者的临床团队认为，这并不是导致潜在呼吸系统疾病的唯一原因；

或者作为最低标准，排除不符合要求的肺部感染（未进行测试），护理患者的临床团队认为，这不是潜在呼吸系统疾病过程的唯一原因；

医疗记录中也没有其他合理诊断（如心脏病、风湿病或肿瘤过程）的证据。

流行病学调查：WDHS和IDPH分别于7月25日和8月2日发布了第一份健康警报通知，通知临床医生最初的病例，并要求向当地卫生部门报告可能的病例。所有报告病例的病人都要有病历。研究电子数据采集软件（REDCap，VanderbiltUniversity）开发了一个标准化的病历摘要表，系统地收集病例患者的人口学数据、呈现时的体征和症状、实验室结果、影像学发现、报告的药物暴露、临床过程、治疗，以及医疗结果。对传染病、肺部会诊和出院记录进行回顾，以确定除vaping以外的其他原因是否可能导致临床综合征。医学图表由一组来自调查小组的临床医生（六位作者）进行审查，每个图表至少有两名审查员，审查员之间的差异通过协商一致的方式进行裁决。在症状出现前3个月，对病例患者进行标准化访谈，以描述电子烟和相关产品的使用情况。以上相关用途的信息均来自临床文件记载和对患者的访谈。

综合征监测：为了评估该患病人群的出现是否代表严重呼吸系统疾病的增加，IDPH通过使用综合征监测定义（与工作爆发疾病特定病例定义相比）建立了严重不明原因呼吸系统疾病的基线比率。综合征监测近实时预诊断数据源（主要来自急诊科（ED）就诊），通过验证算法提供潜在公共健康威胁的早期检测。使用电子监测系统作为社区流行病（ESSENCE）早期通知工具搜索国家综合征监测计划的数据，包括生命体征、报告症状、ED出院目的地和诊断信息。从年1月1日至年8月15日，在14至30岁的人群中搜索所有ED就诊，以确定是否患有严重的不明原因呼吸系统疾病（定义见补充附录中的表S2，可在NEJM.org上获得本文全文）；搜索仅限于伊利诺伊州已经确定病例的地区。

综合征定义旨在收集伊利诺伊州急诊科出现严重呼吸系统症状且初始脉搏血氧测定值不超过96%（或未记录脉搏血氧测定值）的患者、入院的患者或出院后未归家的患者的数据，以及世卫组织的出院诊断与已知病因（如细菌性或病毒性肺炎或哮喘等慢性呼吸道疾病）不一致的患者病例。已验证该公式化查询，以确保它捕获了伊利诺伊州所有确诊或可能病例的ED就诊数据。

结果

患者人口学特征：截至年9月6日，共有60名患者信息向WDHS报告，82名患者信息向IDPH报案。在所报告的例病例中，有30例在图表审查后被排除在外，还有14例因病历或访谈不完整而有待病例分类。共有98例患者符合疑似病例（48例，威斯康星州21例，伊利诺伊州27例）或确诊病例（50例，威斯康星州20例，伊利诺伊州30例）的定义。发病日期为年4月21日至年8月30日，为典型流感季节以外。对98例确诊或疑似病例中的83%进行了全面访谈。病例患者的中位年龄为21岁（15至53岁）（表2）；26%的患者年龄小于18岁。大多数病例为男性（79%）。大多数患者没有相关的病史记录，除了哮喘（22%的患者有此记录）外，没有潜在的慢性肺病。病人居住地分布在两个州的多个城市和农村，以及多个不相连的县。

临床表现：病例患者呈现呼吸、胃肠道和体质综合症状（表2）。入院前症状的中位持续时间为6天，症状的范围很广（0至天）。

持续时间：71%的患者在症状出现后7天内就诊。入院前，66%的住院患者曾在门诊部（急诊室、急诊室或其他门诊部）就诊，45%的患者曾在门诊部或急诊室接受过针对呼吸道感染的抗生素治疗，主要是口服阿奇霉素（在门诊接受抗生素治疗的44名患者中有20名）、阿莫西林克拉维酸盐（6名）、左氧氟沙星（5名）或强力霉素（4名）。所有在门诊接受抗生素治疗的患者都报告了呼吸系统症状的进展，这促使了随后的住院治疗。

97%的病人在入院时有呼吸道症状。最常见的呼吸症状是呼吸急促（85%）、咳嗽（85%）和胸痛（52%）。报告的胃肠道症状包括恶心（66%）、呕吐（61%）、腹泻（44%）和腹痛（34%）。所有患者都有一个或多个体质症状，最常见的是主观发热（84%）。上呼吸道症状如鼻漏、打喷嚏或充血并不常见。根据最初记录的生命体征，63%的患者有心动过速（心率范围，55到次/分钟），43%有呼吸急促（呼吸频率范围，14到59次/分钟）。报告时，33%的患者在呼吸环境空气时血氧饱和度在89%到94%之间，25%的患者在呼吸环境空气时血氧饱和度低于89%。共有33%的患者在分诊时有发烧记录（体温，≥38°C），54%的患者在入院时有发烧记录，但医疗记录不完整，这可能使得客观发烧的真实比例偏低。高百分比的患者有白细胞增多症（83%），定义为白细胞计数超过个/立方毫米，白细胞计数中值为个/立方毫米（四分位数范围，到）。91%的患者以中性粒细胞为主（中性粒细胞百分率80%）。在列出的27名嗜酸性粒细胞百分比的患者中，没有一名患者的值大于2%。30例患者中90%的血沉大于30mm/h。降钙素原中位值为0.53μg/L（医院而异）。46%的患者血清转氨酶轻度升高，且为短暂性升高。只有不到三分之一的患者有轻度低钠血症、低钾血症或两者兼有。1例患者出现急性肾功能不全，经静脉补液后缓解。

细胞病理学检查：共43例患者行支气管肺泡灌洗；大多数患者在手术前接受抗生素、糖皮质激素或两者兼用。26例支气管肺泡灌洗标本中，嗜酸性粒细胞1%（范围0～18），中性粒细胞58%（范围10～91），淋巴细胞8.5%（范围1～40），巨噬细胞22%（范围2～68）。在23份支气管肺泡灌洗标本的细胞学报告中，共有13份报告显示有脂质巨噬细胞（7份报告显示有油红O染色，6份报告未显示特殊染色）；其余10份报告未记录对油红O染色的使用。在13个有明显脂质巨噬细胞的样本中，有4个报告显示有中度脂质巨噬细胞，8个报告显示有少量到极少，还有1个报告显示没有量化。6名患者接受了经支气管肺活检，其中2名患者还接受了开放式肺活检，这是在临床检查期间进行的；其中3名患者同时接受抗生素和糖皮质激素治疗，2名患者接受抗生素治疗，1名患者在手术未接受任何一种药物治疗。病理学家报告了一系列的发现，包括轻度和非特异性炎症，组织性肺炎和细支气管炎伴组织性肺炎，急性弥漫性肺泡损伤和泡沫巨噬细胞，以及间质和支气管周围肉芽肿性肺炎。在几乎所有进行检测的患者中，对可能的病毒、细菌和真菌病原体的传染病评估均为阴性（补充附录中的表S1）。

影像学检查：如报告所示，83%的患者胸片异常（表2）。98例患者中91例行CT检查，发现异常率%。两肺模糊影像率为%。两肺磨玻璃样模糊影像在CT上均有特征性表现，有时伴有胸膜下残留。CT检查91例，其中纵隔气肿6例，胸腔积液11例，气胸2例（15例）。两名病人同时有纵隔气肿和气胸，两名病人同时有纵隔气肿和胸腔积液。

临床病程：除5例外均住院（93例[95%]），住院时间平均为6天（表2）。半数患者因为呼吸衰竭转入重症监护病房（53%的患者；56%的住院患者），26%的患者接受了插管和机械通气（27%的住院患者）。没有病人接受气管造口术。共有25例患者有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的临床记录。在这25名患者中，研究小组能够独立验证12名患者（48%）符合ARDS的柏林标准，16名患者的动脉氧分压（Pao2）平均指数为mmHg。其余患者的病历资料不足以独立验证诊断。两例患者接受体外膜肺氧合治疗，其中一例死亡。两个病人都有符合ARDS标准的临床文件。大多数患者在入院期间接受全身性糖皮质激素（静脉注射或口服）（占患者总数的84%；其中81%接受静脉注射）。临床小组的文件表明，在大约一半的患者记录中发现（51%），呼吸系统的改善是由于使用糖皮质激素引起的。除了5名开始接受全身性糖皮质激素治疗的患者外，所有患者都接受了至少7天的糖皮质激素治疗。

所有患者在症状出现前90天内都有使用过电子烟和相关产品的历史，92%的患者（40名患者中的37名）在症状出现前一周报告了吸食电子烟的情况。大多数患者（78名患者中的69名（88%）报告至少每天使用电子烟。在被广泛采访的81名患者中，73%报告使用尼古丁产品，89%报告使用THC产品；在回答CBD产品问题的78名患者中，9%报告使用CBD产品（表2）。共有27%的患者报告只使用THC产品，而11%的患者报告只使用含尼古丁的产品。共有60%的患者报告同时使用尼古丁和THC产品。患者报告使用了27种不同品牌的THC产品和25种不同口味的尼古丁产品。据报道，最常见的THC产品是以“DankVape”标签销售的（73名受访患者中有49人（67%）报告）。病人报告说他们使用了许多不同的电子烟设备来雾化这些产品。在接受广泛采访的72名患者中，有12名报告说他们同时也吸烟。已确诊病例的临床追踪：图1显示了五个符合确诊病例定义的患者的临床过程，他们接受了插管和机械通气。一般来说，大多数患者在入院前都有过门诊就诊史，并最终开始接受全身性糖皮质激素治疗。临床案例的X线片：一名17岁男性患者，无明显临床病史，入院时有2天的呼吸短促、干咳、全身无力史，在出现前有1周的发热史、恶心、呕吐、腹痛和腹泻史。入院前一周，他向初级保健医生和多个急诊室求治胃肠道症状，并接受静脉输液和甲硝唑、左氧氟沙星和止吐药的治疗。然而病情未见好转，新的呼吸系统症状出现，所以他再次就诊，在急诊室他被发现有低氧血症，血氧饱和度为85%，心率为每分钟次的心动过速，在37.9°C的温度下，胸片显示两肺模糊，提示感染或急性肺损伤（图2A）。他的实验室结果显示，白细胞增多（白细胞计数，细胞/立方毫米），以中性粒细胞为主（94%），无嗜酸性粒细胞（0%），以及C-反应蛋白水平为32毫克/分升和红细胞沉降率为68毫米/小时的炎性标志物升高。

作为社区获得性肺炎和非典型肺炎的经验性治疗，该患者开始接受阿莫西林和阿奇霉素，并入院通过鼻导管每分钟接受3升氧气。数小时内，他因呼吸系统症状恶化并被转到儿科重症监护室。患者进行了插管并机械通气，并接受高Fio2和正呼气末压，符合中度ARDS的标准。在报告后约12小时获得的胸片显示弥漫性肺模糊影像迅速恶化（图2B），胸部的高分辨率CT图像显示弥漫性朦胧毛玻璃模糊影像伴胸膜下保留，其结果与肺炎一致（图2C至2E）。住院第2天，病人接受支气管镜检查，显示支气管正常。支气管肺泡灌洗标本油红O染色显示中性粒细胞占优势（78%），无嗜酸性粒细胞（0%），巨噬细胞数量中等。感染性检查，包括血液培养、人类免疫缺陷病毒（HIV）检测、尿组织浆和芽生菌抗原检测、鼻咽呼吸道病毒聚合酶链反应（PCR）检测、肠道病原体PCR检测，支气管肺泡灌洗试验包括细菌和真菌培养以及肺孢子虫染色均为阴性。考虑到无明显感染因素，患者在住院的第2天开始接受大剂量静脉注射糖皮质激素，并于第4天停止使用抗生素。病人的临床情况好转，静脉注射糖皮质激素3天后拔管。患者于住院第6天出院回家，并被指示继续口服糖皮质激素，疗程为6周。

综合征监测：年6月1日至8月15日期间，伊利诺伊州县的症状监测是年6月1日至8月15日期间平均每月发生率的两倍（每00次就诊7.4例，而每00次就诊3.8例）。这一差异对于男性和女性患者都是显著的（两种比较P0.05；联合比较P0.）（图3）。

讨论

在本报告中，我们描述了美国两个州范围内的肺部症状出现前的几天和几周内，与使用电子烟和相关产品相关的肺损伤的初始集群。此后，美国全国范围内爆发了前所未有的肺损伤疫情，目前50个州共有多例肺损伤病例。关于伊利诺伊州综合征监测趋势的现有数据表明，近期出现了严重肺损伤的患者的增加；一项国家级综合征监测研究也显示了类似的发现。尽管肺损伤的最终原因仍然未知，疾病的严重程度及近日这种临床综合征发病率的增加表明，这些病例代表了一种新的或新认识的、令人担忧的与电子烟有关的肺损伤。电子烟液体和气溶胶中含有多种可能对健康产生不利影响的化学成分。基于尼古丁的电子烟的主要申报成分包括丙二醇和甘油，除尼古丁外，确定的污染物包括多环芳烃、亚硝胺、挥发性有机化学品和有毒金属等无机化学品。还检测到内毒素和香料化合物，如二乙酰和2,3-戊二酮等。这些成分还可以通过金属电子烟加热线圈进行热分解（热解），以形成具有不同毒理学特征的气溶胶中的新化合物。一些成分的健康风险特征很难定性，对这些物质的毒理学评估是正在进行的研究的一个活跃领域。除尼古丁外，电子烟装置还可用于装置各种其他娱乐性药物，包括加入以四氢呋喃为基础的油。虽然报告的肺损伤的原因仍在调查中，但含有四氢呋喃的产品是这些病例患者中最常报告的接触（89%）。这一发现与全国范围内的数据一致。另外的研究表明，风险增加与非正式获得的预先包装的THC电子烟或吸食相关产品有关。食品和药物管理局进行的实验室分析已确定在含有THC的电子烟产品中添加维生素E醋酸酯，并由疾病预防控制中心对从病例患者获得的临床支气管肺泡灌洗样本进行检测，结果一致地确定了维生素E醋酸酯增加，而对照组未发现。此外，最近的一项研究表明，根据对执法部门查获的含有THC的产品的分析，维生素E醋酸盐可能是一种新添加的稀释剂。这些发现的累积表明，维生素E醋酸盐与这些肺损伤有关。尽管在包括伊利诺伊州和威斯康星州在内的大多数州，THC基润滑油和蜡是非法的，而且这些产品的含量在很大程度上是未知和不受管制的，但却可以广泛购买。然而，在最初的分类中，11%的患者报告只使用基于尼古丁的产品，60%的患者报告同时使用基于THC和尼古丁的产品。在全国范围内，同样比例的患者报告说，他们只使用基于尼古丁的电子烟或吸食的相关产品，或者同时使用这两种产品类型。更深入的研究强调，病例患者经常使用电子烟或吸食的相关产品，并且他们使用了不同类型的产品和品牌。关于产品的使用信息是基于患者的报告得出，而患者可能不愿意报告非法药物的使用；这可能在一定程度上解释了部分患者否认使用基于THC的电子烟或吸食的相关产品。不过，其他物质仍在调查中，有可能造成这次疫情的原因不止一个。与使用电子烟有关的肺部疾病以前仅限于个别病例报告。含尼古丁的液体与多种疾病的表现有关。有研究表明弥漫性肺泡出血和外源性类脂肺炎，急性间质性肺病，包括急性嗜酸性粒细胞性肺炎、呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病和过敏性肺炎，也与使用含尼古丁的液体有关。文献中较少报告因接触大麻浓缩物（即装置中含有高浓度THC或CBD的物质过热）而产生的健康影响。有文献报道丁烷杂凑油可能与肺炎有关，THC油可能与组织性肺炎有关。在本病例系列中，人群普遍年轻健康，但出现急性严重肺部疾病，并导致重症护理和呼吸支持。鉴于文献中所报道的电子烟相关疾病的不同性质，值得注意的是，威斯康星州和伊利诺伊州的病例患者呈现出相似的临床表现和疾病进展，这表明肺损伤的病理生理机制相似。然而，这些肺部疾病的最终病理学尚未确定，而且这些疾病可能代表一系列疾病过程。值得注意的是，在外周血和支气管肺泡标本中均未发现嗜酸性粒细胞增多症，而在影像学报告中也未发现外源性类脂性肺炎的特征性影像学表现（如合并低衰减）。在支气管肺泡灌洗标本的细胞学报告中，包括特定的油染色信息，其中4例的载脂巨噬细胞被报告为为“少量”或“很少”；其他支气管肺泡灌洗标本的细胞学报告中未具体提到油染色。有趣的是，在所有患者的胸片或CT上都发现了双肺模糊影像。一个由胸部放射科医生组成的专家小组对影像学进行全面审查，有助于更全面地描述和确定特征性的放射学发现。疾病预防控制中心于年8月30日发布了一份临床健康咨询，建议对所有在过去90天内使用电子烟的患者询问肺部疾病的症状和体征。随后，发布了针对医疗服务提供者的临时指南，鼓励医疗服务提供者在患者出现呼吸系统、胃肠道疾病时，以保密和无偏见的方式询问电子烟或呼吸机产品的使用情况或体质症状。当病人报告近期有使用电子烟的接触史，临床医生应考虑与电子烟相关的肺部疾病的可能性，特别是当确切病因不明时。其他诱因可能比电子烟更容易导致呼吸道疾病，因此临床医生也应继续考虑并适当评估报告患者的呼吸道和胃肠道症状以及电子烟的使用情况。电子烟或vaping，产品使用相关肺损伤（EVALI）仍然是一种排除性诊断。尽管我们目前对适当治疗策略的理解不足以提供临床建议，但迄今为止，患者通过全身性糖皮质激素治疗已取得临床改善，大多数病人都接受了延长疗程的治疗。本文详细介绍了两个州98例初诊患者的临床图谱。对这些病例的医疗记录、胸部影像、实验室结果和暴露信息的详细评估为评价、描述和比较其临床过程提供了可能。这些数据受到若干限制。暴露信息由患者报告，可能会出现回忆错误或对报告vaping行为犹豫不决。鉴于这一综合征的新兴特质，这一最初的报告系列可能会因为亟待评估而收集到更严重病例的数据，也可能不会收集到与同一暴露或疾病过程相关的更轻微临床表现的数据。并非所有患者的医疗图数据都是完整的，尤其是呼吸机变量，这限制了对疾病严重程度的更详细描述。并不是所有的病人都有一份详尽的感染原因、培养物或分子研究的血清学检查阴性结果清单。综上，本文报告了美国威斯康星州和伊利诺伊州在年4月21日至年9月6日期间出现的与使用电子烟和相关产品相关的严重肺损伤的初始集群。病例在持续向这些卫生部门和美国全国报告。WDHS和IDPH与CDC和食品药品监督管理局密切合作，提交相关产品和临床样品进行检测。本报告中的发现支持CDC发布的几项公共卫生建议。CDC建议人们不要使用含有四氢大麻酚的电子烟，也不要吸食相关产品，特别是非正式来源的。然而，证据还不足以排除其他有关化学品的诱因。虽然维生素E醋酸酯似乎与EVALI有关，但有许多不同的物质和产品来源正在调查中，可能有不止一个原因。因此，在调查继续进行时，确保人们不受威胁的最佳方法是考虑不使用所有电子烟或吸食相关产品。不论调查是否进行，青少年、年轻人或孕妇都禁止使用电子烟相关产品。预览时标签不可点